我们不一样：流感用与不用奥司他韦？
关于奥司他韦治疗流感的争议由来已久。
作者｜儿科蜡笔小新
来源｜医学界儿科频道
今年的流感异常凶猛，席卷全国各地。据悉，截止2018年第2周，南方哨点医院报告的流感样病例占门急诊病例总数的百分比为6%，远高于2014~2017年同期水平（2.9%，3.2%，3.1%）。
一场流感，探底了中国儿科，更是解开了5亿家庭医生的真相。流感来得太迅猛，令人猝不及防，甚至连原已极度缺乏的儿科医生也慌乱了阵脚，大量儿科医生没日没夜地加班，一天看诊100个患儿甚至更多已经是家常便饭。一时间，流感抗病毒神药得到人们及医护人员追捧，甚至连央媒都广泛宣传，不少地方磷酸奥司他韦出现脱销。
抗病毒药的大量应用引起部分医务人员的警觉，2018年1月16日药评中心一篇文章瞬间刷爆朋友圈，主要内容是服用奥司他韦后6岁女童欲跳楼。一时间，针对奥司他韦的批评之声潮涌而至。
磷酸奥司他韦说明书【不良反应】一栏指出，自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦后发生自我伤害和谵妄时间的报告。可见口服磷酸奥司他韦后6岁女童欲跳楼的报道并非偶然。
那么，磷酸奥司他韦除了上述不良反应外，还有其他副作用吗？是不是所有的流感患者都需要口服奥司他韦？口服奥司他韦对流感患者能获益多少？应该如何看待奥司他韦副作用？本文将结合笔者的临床体会及文献复习对上述问题进行阐述。
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3个病例的启示
病例一
患儿，女，1岁3月，因“发热3天”为主诉入院，查咽拭子示流行性感冒B型病毒阳性。尽管发热的时候精神稍疲倦，但胃口尚可，无其他呼吸道及消化道等症状。按常规予口服磷酸奥司他韦后，患儿热峰较前下降，发热频率减少，但次日出现呕吐症状，没有腹泻、腹胀等其他消化系统症状，也没有神经系统症状，查各种常见可导致消化道症状的病原体未见异常。患儿呕吐经对症处理后无法缓解，胃纳欠佳，停服磷酸奥司他韦后次日呕吐即止，胃口恢复正常。
图一：磷酸奥司他韦药物说明书“不良反应”的截图，特别提及发生率最高的副作用是恶心和呕吐
病例二
患儿，男，5岁，因“发热5天，咳嗽3天”入院，5天前无明显诱因下出现发热，查咽拭子示流行性感冒B性病毒阳性，予口服奥司他韦，服药2天后，每次发热时患儿诉眼痛、眼睛灼热感、畏光等症状，没有眼分泌物，眼科检查考虑结膜炎，予滴眼液处理后无缓解。予停用磷酸奥司他韦后再次出现发热，但无上述眼部症状。再次予服用磷酸奥司他韦，患儿眼部症状复现，停用后消失。
病例三
患儿，女，5岁，因“发热6天，咳嗽3天，出现幻觉1天”入院，6天前出现发热，3天前发热反复并出现咳嗽，查咽拭子示流行性感冒B性病毒阳性，予口服磷酸奥司他韦，热峰下降，2天后患儿睡觉中突然惊醒，胡言乱语，精神恐慌，幻视，没有肢体抖动或强直，没有抽搐，脑脊液检查正常。既往没有类似情况发作，没有家族史，家庭环境良好。停服磷酸奥司他韦后，无再次出现上述精神症状。住院5天病情好转出院，回家4天后返院复诊，没有再次出现上述精神症状。
图二：奥司他韦可至自我伤害和谵妄事件一直广受诟病
看了这3个病例，我们能否直接说，呕吐、结膜炎和幻觉就是奥司他韦引起的呢？不能，因为只是个案报道，没有进一步地鉴别诊断，进行深入研究。而且，流感本身也可以引起呕吐、结膜炎表现，严重流感脑炎也可能出现幻觉。也就是说，药物副作用与流感本身的影响很难被区分。
但无论怎么说，上述临床表现在停药后症状即消失，表明很可能与奥司他韦相关。事实上，查阅文献可以发现，呕吐是流感最常见的副作用之一，结膜炎和精神症状也见到了不少的文献报道。
那么，能否因为奥司他韦发生率并不太高或即使发生后停药就能缓解的副作用而否决奥司他韦对流感的治疗作用呢？
关于奥司他韦治疗流感的争议由来已久。
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支持者
有研究表明，神经氨酸抑制剂对流感治疗有益处，可显著减轻流感造成的危害，甚至部分文献表明神经氨酸抑制剂使病情严重程度下降38%，并发症发生率下降40%，但有人质疑上述研究文献质量。
柳叶刀曾发布关于神经氨酸抑制剂的Meta分析（Lancet 2015;385:1729-37），对奥司他韦治疗成人流感的9个随机双盲对照试验涉及4328个病例进行分析表明：
1.缩短病程：显示奥司他韦可以缓解症状，缩短21%病程（中位时间从122.7h缩短至97.5h）；
2.减少抗生素使用概率：奥司他韦可以降低呼吸系统需要使用抗生素的概率（奥司他韦组4.9%VS安慰剂对照组8.7%）；
3.降低住院率（奥司他韦组0.6%VS安慰剂对照组1.7%）。
正因如此，奥司他韦才被广泛地写进欧美及我国的指南，用于流感的抗病毒治疗。专家认为，奥司他韦在临床广泛应用，包括以下原因：
■ 奥司他韦是目前认为对流感最有效的药物之一；
■ 奥司他韦可以减轻流感造成的伤害和重症的发生率；
■ 奥司他韦临床应用已有大量临床数据支持，是目前研究最广泛最深入的神经氨酸酶抑制剂之一，目前无其他抗病毒药能完全替代奥司他韦用于流感治疗；
■ 奥司他韦可以明显缩短流感病程。
尽管如此，我们同样应该关注反对者的看法，避免临床过多将奥司他韦神化，造成临床滥用。
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反对者
反对者根据对上述研究提出质疑：
（一）缩短病程：根据上述柳叶刀的meta分析，奥司他韦可以缩短21%病程，中位时间从122.7 h缩短至97.5 h，也只是缩短了25.2小时，也就是差不多只有1天的病程！我们大力推广奥司他韦，甚至在不少地区变成“政治任务”，诊断为流感而没有口服上述抗病毒药可能会受到处罚。花费大量的人力物力来推广奥司他韦，还冒着各种副作用的风险，只获益1天并不太令人如意。
（二）减少抗生素使用率：尽管研究表明使用奥司他韦可以降低呼吸道疾病需要使用抗生素的概率，但反对者认为，相对于抗病毒的不确切疗效及显著副作用，抗生素的疗效更加明确，副作用更加可防可控，抗生素在临床的应用也得到大数据的支持。我们没必要使用一个获益不多，远期并发症不明确的药物来降低抗生素的使用率。
（三）降低住院率：尽管柳叶刀meta分析认为降低住院率可以显著缓解减少医疗资源，以及减少家庭及社会负担。但在中国，医疗关系紧张，只要患儿还发烧或有进展的可能，都会被收入院，对于减轻1天病程的奥司他韦来说，或许不能显著降低住院率。
（四）使用不规范：
时间：2018年流感指南推荐早期使用抗病毒药（48小时内），超过48小时，症状无改善或呈恶化倾向时也进行抗病毒治疗。中国儿科医生极度缺乏，加上目前医疗关系紧张，短时间内看诊大量病人，使得医生很难在短时间内做出准确判断。因此，这种情况下医生会更倾向于无论何种病人，只要诊断流感，还有发热，就给抗病毒治疗，造成奥司他韦普遍滥用。根本没有依据早期抗病毒的原则，这种盲目性操作到底是获益还是造成更大负担及并发症风险，目前还不得而知。
（五）抗病毒药物疗效：我们知道，病毒的变异度是很高的，靶点很难被药物捕获，因此，抗病毒药一直都广受诟病。许多学者认为，绝大多数抗病毒药都没有确切的临床疗效。事实上，目前儿科常用的抗病毒药的疾病包括：乙肝、小婴儿症状性CMV感染、传染性单核细胞增生症、流感等等。除了乙肝抗病毒药有大样本前瞻性研究的高证据等级数据支持外，其他疾病的抗病毒药都缺乏可靠的数据。
（六）奥司他韦的大样本研究质量受质疑：关于奥司他韦对流感的疗效及副作用的高等级证据很少，先有不多的高质量研究受到学者的质疑，原因是因为许多研究受到市场经济的影响，从支持的基金角度可以看到药企的身影。而且，目前的随机对照试验表明主要是缩短病程、减少抗生素使用及减少住院率方面，而关于减轻流感伤害及并发症的研究证据等级并不高。
（七）副作用：尽管先有研究报道奥司他韦的副作用并不是太多，且多数可逆。但奥司他韦可导致精神异常的报道一直不绝于耳，甚至有报道服用奥司他韦引起自杀倾向。而只能缓解1天病程的奥司他韦，却能引起这么大的副作用，虽然发生率不高，但一旦发生可能造成严重后果。况且，目前绝大多数关于奥司他韦副作用的研究都只是局限于短期并发症，而对于远期并发症研究很少。
总之
笔者认为，应该理性看待奥司他韦在流感的应用，不应全盘否定，也不应过度滥用。奥司他韦没有我们批评的那么不堪，可一定程度上缓解症状、缩短病程，特别是对于重症高危人群，症状持续恶化倾向，免疫功能低下等患者，应积极使用抗病毒药。
奥司他韦也没有我们想象的那么神奇，对于病症轻微，发病超过48小时而无重症倾向等患者，应该权衡效益风险比觉得是否给予抗病毒药。在评价一个药的临床疗效，不能只是相信自己所看到的表象，不能只靠感觉，更要相信理性；也不能只信理性推导，要寻找证据；不仅要寻找证据，还要重视证据等级；不仅要重视证据等级，还要注意证据等级背后的推手及身影！
当然，我知道很多读者可能会说中国的国情不同，是否用药可能受到患者及家属甚至组织的干预，而笔者认为不管怎样，多一个角度看问题，或许你会看到不一样的世界。而临床实践，当然还任重而道远
【参考文献】Lancet 2015;385:1729-37
【致谢】：文中3个病例均来自广州市妇女儿童医疗中心感染科，特此致谢；关于对奥司他韦的理解，部分观点得到感染科徐翼主任、叶家卫主任及房春晓主治医师的指导，特此感谢；本文观点均代表个人观点，不代表其他人看法。
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